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EVALUACIÓN DE LA TOXICIDAD POR GLUCORTICOIDES EN PACIENTES CON ARTRITIS REUMATOIDE Y LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO EN UNA INSTITUCIÓN DE VENEZUELA

16 Noviembre, 2024
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Citar como Rojano J, Porras C. Evaluación de la toxicidad por glucorticoides en pacientes con artritis reumatoide y lupus eritematoso sistémico en una institución de Venezuela

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EVALUATION OF GLUCOCORTICOID TOXICITY IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS AND SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN AN INSTITUTION IN VENEZUELA

Resumen

Resumen /Abstract

Resumen en Español

Introducción/Objetivo: Existe la necesidad de objetivar los eventos adversos de los glucorticoides, para lo cual evaluamos el índice de toxicidad por glucocorticoides (ITG) en pacientes con AR y LES que acuden a consulta en la unidad de reumatología y metabolismo óseo del IVSS en Venezuela. Métodos: Es un estudio descriptivo, transversal en pacientes con AR y LES. Resultados: Se estudiaron n=96, de 57±11 años, con predominio del sexo femenino 90,6%. En AR el antecedente personal predominante fue la hipertrigliceridemia con 18%, (p<0,003), y para LES enfermedad arterial periférica, fibrilación auricular, enfermedad renal crónica e hipotiroidismo (p<0,05). El metotrexato con 90%, fue el FAMEsc más prescrito en AR y en LES la cloroquina en 84,7%, y prednisona fue el glucocorticoides (GC) más prescrito en ambos grupos, con 75%, la dosificación y el tiempo de uso de los GC en AR tuvo una dosis de 6 - 10mg en 88%, con tiempo <3 años en el 70%; para LES tuvieron dosis ≥ 10mg 47,8%, por ≥ 4 años con 69,5%, (p<0,05); El puntaje del ITG promedio fue 37,3 a 121,8 puntos en 50%, para LES, se halló un puntaje >97 de ITG presentaban un SLEDAI en moderada a alta actividad (p<0,05). Conclusiones: El riesgo de efectos adversos por los GC, pueden estar relacionados con el tiempo de uso, y un mayor riesgo de toxicidad con dosis superiores a >7,5 mg/día de prednisona o equivalente

Resumen en Inglés

Introduction/Objective: There is a need to objectify the adverse events of glucocorticoids, for which we evaluated the glucocorticoid toxicity index (GTI) in patients with RA and SLE who attend consultation at the rheumatology and bone metabolism unit of the IVSS in Venezuela. Methods: It is a descriptive, cross-sectional study in patients with RA and SLE. Results: N=96 were studied, aged 57±11 years, with a predominance of 90.6% females. In RA the predominant personal history was hypertriglyceridemia with 18% (p<0.003), and for SLE peripheral arterial disease, atrial fibrillation, chronic kidney disease and hypothyroidism (p<0.05). Methotrexate with 90% was the most prescribed scDMARD in RA and in SLE chloroquine in 84.7%, and prednisone was the most prescribed glucocorticoid (GC) in both groups, with 75%, the dosage and time of use of The GC in RA had a dose of 6 - 10mg in 88%, with time <3 years in 70%; for SLE they had doses ≥ 10mg 47.8%, for ≥ 4 years with 69.5%, (p<0.05); The average ITG score was 37.3 to 121.8 points in 50%, for SLE, an ITG score >97 was found, they presented a SLEDAI with moderate to high activity (p<0.05). Conclusions: The risk of adverse effects from GCs may be related to the time of use, and a greater risk of toxicity with doses greater than >7.5 mg/day of prednisone or equivalent.

Resumen en Portugués

Introdução/Objetivo: Há necessidade de objetivar os eventos adversos dos glicocorticóides, para os quais avaliamos o índice de toxicidade de glicocorticóides (GTI) em pacientes com AR e LES que frequentam consulta na unidade de reumatologia e metabolismo ósseo do IVSS na Venezuela. Métodos: Trata-se de um estudo descritivo e transversal em pacientes com AR e LES. Resultados: Foram estudados N=96, com idade de 57±11 anos, com predominância do sexo feminino 90,6%. Na AR a história pessoal predominante foi hipertrigliceridemia com 18%, (p<0,003), e para LES doença arterial periférica, fibrilação atrial, doença renal crônica e hipotireoidismo (p<0,05). O metotrexato, com 90%, foi o csDMARD mais prescrito na AR e no LES, a cloroquina em 84,7%, e a prednisona foi o glicocorticóide (GC) mais prescrito em ambos os grupos, com 75%, a dosagem e o tempo de uso do GC na AR tiveram dose de 6 - 10 mg em 88%, com tempo <3 anos em 70%; para LES, 47,8% tomaram doses ≥ 10 mg, por ≥ 4 anos com 69,5%, (p < 0,05); A pontuação média do ITG foi de 37,3 a 121,8 pontos em 50%, para o LES, foi encontrado um escore ITG >97 com um SLEDAI em atividade moderada a alta (p<0,05). Conclusões: O risco de efeitos adversos dos GC pode estar relacionado ao tempo de uso e ao maior risco de toxicidade com doses superiores a 7,5 mg/dia de prednisona ou equivalente.

Introducción

La evaluación de la toxicidad de glucorticoides se realiza por la necesidad de ponderar y objetivar los eventos adversos asociado al uso prolongado de los glucorticoides, con lo cual se busca identificar los más prevalentes

Material y Métodos

Estudio descriptivo de corte transversal, de único centro en pacientes mayores de 18 años con AR y LES, que asistieron a la consulta de la unidad de reumatología y metabolismo óseo (UIRMO) del Hospital del Instituto Venezolano de los Seguros Sociales (IVSS) “Dr. Miguel Pérez Carreño” (HMPC) de noviembre de 2021 a junio de 2022, los cuales cumplieron con los criterios de clasificación grupo de Clínicas de Colaboración del Lupus Eritematoso Sistémico (SLICC) para LES y con prescripción de corticoides por más de 3 meses, donde se excluyeron aquellos pacientes con coexistencia de enfermedades autoinmunes sistémicas y/o órgano especifica,  diabetes mellitus, enfermedad mental grave, daño orgánico cerebral, drogadicción, alcoholismo, enfermedad renal crónica, discapacitados severo, embarazadas y sin resultado de exámenes complementarios pertinentes de control.

 

Se confeccionó un modelo de registro dividido en 4 segmentos, el primero correspondiente a los datos de identificación, antecedentes personales, el segundo examen físico, factores de riesgo para toxicidad de antipalúdicos, evaluación de piel, signos de miopatía, signos neuropsiquiátricos, evaluación oftalmológica, el tercer segmento incluye exámenes, terapéuticas recibidas, escalas de actividad  SLEDAI 2K (LES), y DAS 28 (AR), y la cuarta constó del índice de toxicidad por glucocorticoides (ITG). Con la información obtenida, se procedió a la elaboración de la base de datos en Microsoft Excel 2010.

En cuanto al tratamiento estadístico, se realizó un análisis univariante con medidas de tendencia central y dispersión para las variables cuantitativas (media ± DE), determinación de frecuencias o porcentajes para las variables cualitativas (n y %). La relación entre la toxicidad por glucocorticoides y la actividad de la enfermedad de los pacientes se estableció a través de la técnica multivariante de regresión logística, realizando un ajuste en función de las variables potencialmente confusoras. Además, se estableció un análisis de sensibilidad del modelo final adoptado, considerando un 95% de confianza con un valor de p < 0,05, como límite de la significancia estadística. Los datos fueron analizados con el paquete estadístico SPSS® en su versión 21.

Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado que contó con la aprobación del Comité de Bioética del Hospital Central del IVSS “Dr. Miguel Pérez Carreño”, en cumplimiento de lo establecido por la declaración de Helsinki.

Resultados

Resultados

Características sociodemográficas y clínicas

La muestra estuvo representada por 96 pacientes, 52% (n= 50) tenían AR y 48% (n= 46) con LES, edad promedio de 57 ± 11 años, el 90,6% (n= 87) eras mujeres. Con respecto a la talla y peso la mayoría presentó 162,4± 7,2 y 66,5± 16,2 respetivamente, con índice de masa corporal (IMC) en sobrepeso de 25,3±5,9. En relación con los estudios complementarios es observaron los siguientes resultados glucemia de 84,0 ± 15,5, hemoglobina 12± 1,8, hematocrito 37,2±6,4, leucocitos de 6,500 (5,2-8,6), el perfil lipídico con el colesterol 185,2± 44,3, lipoproteína de baja densidad (LDL) 109,2± 42,3, lipoproteína de alta densidad (HDL) 48,3± 17,1, y triglicéridos 130±65. Los reactantes de fase aguda la proteína C reactiva (PCR) y la velocidad de sedimentación globular (VSG) fue más alta en el grupo de AR con 34,5 (p< 0,042) y 3,5 (p< 0,004) en comparación con los pacientes con LES.  (Tabla 1)

En pacientes con AR fue predominante la hipertrigliceridemia con 18% (n=9) (p<0,003), y en LES la mayor frecuencia fue la enfermedad arterial periférica, con 31,1% (n=14), (p<0,000), y más habito tabáquico en 26,7% (n=14), (p< 0,003). El DAS28 en AR su promedio fue de 5,6±1,1, donde el rango alto represento 61,2%% (n=30) y el HAQ de 1,2±0,6, la mayoría se ubicó con discapacidad leve de 58% (n=29). El SLEDAI en LES tuvo 1,8+ 0,6, con mayoría en actividad baja con 56,5% (n=26) y la escala SF12 de 39,1±9,6, donde el 54,3% se ubicaron encima del promedio establecido para la SF12 cuyo valor fue de 39,1 ± 9,6. (Tabla 1)

Prescripción de glucocorticoides y FAME

El GC más utilizado en pacientes con AR y LES fue la prednisona en el 72% (n=75), donde el segundo grupo tenía mayor dosificación y el tiempo (p<0,05); el grupo de AR consumieron dosis entre 6 y 10 mg en 88% (n=44), en tiempo menor a 3 años 70% (n=35); y el LES tenían dosis mayores a 10 mg 47,8% (n=22) por 4 o más años 69,5% (n=32). El FAMEsc más prescrito en AR fue el metotrexato 90% (n=45), y en LES la cloroquina con 84,7% (n=39). El Rituximab fue el FAMEb de mayor ordenamiento con 4% (n=4). (Tabla 2)

Del índice de toxicidad de glucocorticoides en los pacientes

En el análisis del ITG en pacientes con AR y LES, se observó que la mediana para el puntaje global fue 79,0 (37,3-121,8), existiendo una ligera tendencia no significativa hacia el grupo con AR, teniendo un comportamiento similar en los ítems que evalúa esta escala, para este grupo presentó una tendencia de mayor alteración de presión arterial, dislipidemia, densidad mineral ósea, toxicidad neuropsiquiátrica e infección, siendo los eventos de piel lo más destacable  (p<0,05), representando una toxicidad de leve a mayor en el 50% de los casos. El grupo con LES, por su parte presento una tendencia no significativa a presentar un empeoramiento del IMC y la tolerancia a la glucosa. (Tabla 3)

De las correlaciones bivariadas entre la escala de toxicidad y la clinimetria

La correlación entre los puntajes de ITG en relación con el DAS 28 y HAQ en AR, y para el grupo de LES con respecto a las escalas de SLEDAI y SF12, no se demostró una relación fuerte ni significativa entre el ITG y la clinimetria aplicada. (Tabla 4)

De la asociación entre las escalas ITG e ingesta de corticoides

No se encontró una asociación significativa entre el tipo, dosis o tiempo de uso de corticoides con el ITG, denotándose una tendencia no significativa a tener mayor puntaje de ITG usando prednisona (92,9%).  Con respecto al índice de actividad DAS28 y la escala HAQ en paciente con AR no se evidenció una asociación significativa. Para el índice de actividad SLEDAI, en paciente con LES, se halló que si existe una asociación significativa de modo que aquellos que presentaban un puntaje >97 tenían algún grado de actividad moderada a alta de la enfermedad con un valor de 85,7% (n=18), mientras que un 14,3% (n=3) se encontraba en actividad baja de la enfermedad (p = 0,030). Para el índice SF12, no se observó una asociación significativa, sin embargo, se denota una tendencia a que los pacientes con un puntaje >97 tienen un SF12 mayor al promedio (57,1%) mientras que un 42,9% presentaron un promedio menor en cuanto a calidad de vida. (Tabla 5)

Discusión y Conclusión

Discusión

Es indispensable la identificación de los eventos adversos asociado al uso de los GC a corto y largo plazo en las enfermedades reumáticas, con el objeto de disminuir la morbilidad que se pueda generar, para lo cual se utilizó el ITG en pacientes con AR y LES, lo cuales estaban en la quinta década de la vida, con predominio femenino, estos datos son consistente con otros estudios (10-11-12) nacionales e internacionales donde existe preponderancia de este sexo.

Raymond (13) y cols encontraron que la presencia de eventos tromboembólicos en pacientes con LES, tenían una asociación con el consumo nocivo de alcohol, el tabaquismo, la hipertensión arterial esencial, el hipotiroidismo, la dislipidemia, la diabetes y el uso de corticosteroides endovenoso y/o intramuscular, pero no la obesidad. Cabe resaltar que los pacientes con LES a diferencia de AR reclutados en el presente estudio presentaban mayor frecuencia de hábito tabáquico, hipercolesterolemia e hipotiroidismo, y concomitantemente tenían más casos con enfermedades cardiovasculares (cardiopatía isquémica, arteriopatía isquémica periférica y fibrilación auricular) y realizaban menor actividad física. En LES (14) se ha observado un incremento del riesgo cardiovascular de tres a cuatro veces relacionados con la edad, sexo, tabaquismo y diabetes, antecedentes familiares de cardiopatía isquémica, IMC, la circunferencia de la cintura, la proteína C reactiva, dislipidemia, y la presencia de placa carotídea.

En relación con la actividad de la enfermedad en el caso de AR mayormente estaban en alta actividad y LES en moderada actividad. Para AR se difiere de dos estudios venezolanos (15-16) donde se observó que el promedio de pacientes se ubicó en moderada actividad, y en cuanto al LES un Hernández J y cols (17) tuvieron en su muestra un rango de SLEDAI en baja actividad difiriendo también, sin embargo otro estudio venezolano (18) presentaron un SLEDAI en moderada actividad, resaltando que este estudio fue diseñado para pacientes con nefritis lúpica lo cual puede condicionar ese rango de actividad. En el caso de AR el bajo control de la enfermedad puede estar condicionada por la limitación de acceder a mayor número de medicamentos tantos FAMEsc como FAMEb debido a la crisis sociosanitaria que afronta Venezuela.

La prescripción de GC, la prednisona fue el fármaco más utilización en AR y LES, con dosis > 5 mg, con un uso de menos de 3 años y más de 4 años respectivamente.  Un grupo de trabajo multidisciplinario (19) de la Liga Europea contra el Reumatismo (EULAR) ponderó que dosis >10 mg/día generaba riesgo elevado de daño. Adicionalmente en un estudio de cohorte en pacientes con AR determino que la monoterapia con glucocorticoides orales se asoció con mayor riesgo de eventos cardiovasculares, y se observó una tendencia similar en la dirección del riesgo con la terapia combinada con glucocorticoides (20).

En cuanto las manifestaciones clínicas valoradas por el ITG en AR y LES, en ambos hubo hallazgos similares, sin embargo, en los primero había una tendencia de empeoramiento presión sanguínea, los lípidos, densidad ósea, toxicidad neuropsiquiátrica e infección En relación con la puntuación del ITG se observó que aquellos pacientes con LES con puntuaciones de SLEDAI de moderada a alta actividad se asociaba con una puntuación >97. Estos hallazgos pueden corroborar que dosis >7,5 mg están involucrados con mayores eventos adversos, y la diferencia que se observa en el grupo de LES, podría estar dada por la administración de mayores dosis cuando presentan actividad de moderada a alta. Es de destacar que el uso de los glucorticoides constituye uno de los factores de riesgo (21) relacionados con el lupus.   

Un metanálisis (24) determino que los eventos adversos asociados con la exposición a GC a largo plazo incluyeron HTA (prevalencia >30%); fractura ósea (21%-30%); catarata (1%-3%); náuseas, vómitos y otras afecciones gastrointestinales (1%-5%); y problemas metabólicos (por ejemplo, aumento de peso, hiperglucemia y diabetes tipo 2; los casos tenían 4 veces el riesgo de controles), evidenciando igualmente mayores costos de los recursos de atención médica, en usuarios de dosis altas (>15 mg/d). Wilson J y colaboradores (22) evidenciaron que pacientes con AR con dosis diaria >7,5 mg/día tuvieron aumento de riesgo para diabetes, osteoporosis, fracturas, accidente cerebrovascular isquémico, cardiopatía isquémica y muerte.

Dentro de las limitaciones mencionamos los problemas de atención producto de la pandemia por COVID-19, como la realización de exámenes y dificultad en el suministro de medicamentos, lo cual también desencadeno el retiro de algunos pacientes.

Como conclusión se observó el riesgo de desarrollar efectos adversos relacionados con los GC, los cuales pueden estar relacionados con el tiempo de uso, y un mayor riesgo de toxicidad con dosis superiores a >7,5 mg/día de prednisona o equivalentes.

 

Se recomendaría la realización de un estudio de cohorte con el objeto de analizar el comportamiento a largo plazo de los efectos de los corticoides.

Conflicto de intereses

Declaración de conflictos de interés

Los autores han completado el formulario de declaración de conflictos de intereses del ICMJE y declaran no tener conflictos de intereses con la materia de este estudio.

Autoría

JR: conceptualización, diseño metodología, dirección y administración del proyecto, investigación, gestión de datos, preparación manuscrita (desarrollo borrador original), redacción (revisiones y ediciones), CP: análisis formal, metodología, presentación de datos, preparación manuscrita (desarrollo borrador original), redacción (revisiones y ediciones), 

Financiación

Financiamiento

Los autores declaran que no hubo fuentes de financiamiento externas.

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